（来源：上观新闻）

戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病等溶酶体贮积病，帕金森病等神经退行性疾病，以及各类代谢性疾病、肿瘤等重大病症，均与人体内糖鞘脂代谢异常密切相关。人体中存在多达400余种结构各异的糖鞘脂，看似纷繁多样，却拥有唯一共同的合成起点——UGCG酶（UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶）。作为糖鞘脂合成通路的核心“总闸门”，UGCG直接掌控细胞糖鞘脂生产线的启动开关，是全球生命科学领域长期探索的关键“生命答案”。

8月26日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队在国际顶级期刊《自然》（Nature）发表重磅科研成果，首次拍摄到UGCG酶工作状态下的高清分子结构，完整揭秘其核心工作机制：清晰阐释了UGCG如何同步抓取两类不同原料、完成精准加工合成，以及药物分子关闭该“生命闸门”的作用原理，并突破性发现仅存在于灵长类（含人类）体内的专属精细调节开关。这也是徐华强团队2026年发表的第三篇《自然》论文。

人体由数十万亿个细胞构成，细胞膜作为细胞的外层“屏障外衣”，镶嵌着各类功能分子，糖鞘脂便是其中核心类别。作为细胞膜的关键“功能标签”，糖鞘脂如同外衣上独一无二的标识，让不同细胞实现相互识别、粘连互动、信号传递，全面参与细胞识别黏附、信号传导、神经系统发育、免疫系统运转等核心生命活动。据介绍，人体400余种糖鞘脂虽结构千变万化，但均以神经酰胺为核心骨架，通过逐步叠加不同糖类分子组装生成。一旦这套精密的细胞标签系统紊乱、糖鞘脂代谢失衡，便会诱发多种重大疾病。

多样的糖鞘脂拥有统一的合成源头。在细胞高尔基体膜结构上，UGCG酶承担着至关重要的核心作用，负责将葡萄糖分子精准附着于神经酰胺之上，生成葡萄糖基神经酰胺，这一产物正是数百种糖鞘脂共同的原始前体。

UGCG堪称人体糖鞘脂代谢体系的“总闸门”与“看门人”，直接决定神经酰胺的代谢走向，掌控整条糖鞘脂合成生产线的运转。因其扼守唯一合成入口，UGCG酶的活性微小波动，都会被逐级放大，显著改变细胞膜组分与细胞信号传导状态，深刻影响人体生理与病理进程。

凭借关键的生理调控作用，UGCG成为极具潜力的精准药物靶点。针对糖鞘脂异常堆积引发的各类疾病，临床主流治疗思路为“底物减少疗法”，即通过抑制UGCG活性、从源头减少糖鞘脂合成，有效缓解病症，目前已有多款靶向药物获批上市或进入临床试验阶段。

本次研究中，徐华强团队依托冷冻电镜高清成像技术，结合定量酶学实验、定点突变验证、药理分析、计算机分子动力学模拟等多重技术手段，成功捕捉到人源UGCG酶在8种不同生理工作状态下的高分辨率三维结构，全方位解锁其完整工作机制。

长期以来，UGCG靶向药物研发主要依赖海量化合物筛选与反复试错，研发周期长、精准度低。本次研究不仅精准界定了UGCG酶的催化核心区域、神经酰胺进入通道以及多重抑制剂结合位点，清晰拆解了不同药物的作用机制与结合模式，为新一代靶向药物研发提供了精准的结构图谱与理论支撑。科研人员可依托该成果，针对性研发药效更强、选择性更高、调控精度更优的创新药物，同时精准优化药物药代动力学特性、组织分布特征与适配病症，助力攻克多种代谢、神经类疑难病症。

此次突破性成果，不仅深度揭示了人体糖鞘脂代谢的核心调控机理、解锁灵长类专属生命调控机制，更为溶酶体贮积病、神经退行性疾病等疑难疾病的精准药物研发筑牢核心基础，为人类重大代谢类疾病的靶向治疗开辟全新路径。

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