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靶点不分善恶，失衡才是病根；该激动该拮抗？对症方为良药

提到GLP‑1，绝大多数人的第一反应就是减肥针、降糖神药。2025 全年，替尔泊肽（365.07亿美元），司美格鲁肽（361亿美元），超越K药成为全球药物销售的药王和第二，GLP‑1 激动剂把整个医药行业带入千亿时代。

但这也给大众形成了一个固有认知：想要治病，就要拼命激活GLP‑1通路，活性越强效果越好。

但很少有人意识到底层逻辑：靶点本身没有绝对的好与坏。激动可以成药，拮抗同样可以成药。如同阴阳调和，身体失衡方向不同，用药方向就要反过来，找对适应症才是核心。

GLP‑1是肠道 L 细胞分泌的肠促胰素，生理上本身就是一把双刃剑。

正常进食后释放GLP‑1：促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素、延缓胃排空、增强饱腹感，平稳餐后血糖、管控食欲，这是它的正向价值。

可通路一旦过度激活，同样会制造麻烦：胃肠道被过度抑制，出现顽固恶心呕吐、严重早饱、食欲断崖式下降，干扰营养吸收，打乱肠道节律。

所以，激活 GLP‑1，并不是万能解药。

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GLP‑1激动剂：千亿药王，放大饱腹降糖，解决代谢过剩

激动剂的逻辑非常清晰：针对代谢过剩——2型糖尿病、肥胖人群，身体问题是血糖高、热量摄入超标、食欲失控。这时把GLP‑1通路“油门踩到底”：

• 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌，压低血糖；

• 延缓胃排空、抑制食欲，实现减重；

• 额外带来心肾代谢保护。

这就是GLP‑1激动剂大获成功的底层逻辑， 把过度失衡的代谢，拉回稳态。

2026上半年礼来替尔泊肽销售276.93亿美元，诺和诺德司美格鲁肽合计175亿美元，两款药物半年合计接近452亿美元；按当前增速，全年GLP‑1 核心产品总销售额有望冲击千亿美元级别，替尔泊肽2026年可以稳稳再次拿下“药王” 头衔。

赛道热度背后，是海量玩家涌入。全球范围内GLP‑1相关临床试验超过 1500项；国内创新药企扎堆布局单靶点、双靶点、口服、长效周制剂、月制剂产品，信达、恒瑞、华东、先为达等几十家企业推进临床不同阶段。

专利到期也催生出庞大仿制药大军。司美格鲁肽2026年国内化合物专利到期，国内合计70 余家企业布局司美格鲁肽仿制药 / 生物类似药，十余家递交上市申请，还有一大批处在III期临床；替尔泊肽仿制药也已经开启申报，未来几年国内市场会迎来大量仿制药入局， 价格战将不可避免。

⚠️注意：专利到期不等于仿制药可以立刻上市，国内还有药品数据保护期，仿制药实际获批上市会晚于专利到期时间。

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GLP‑1拮抗剂：踩下通路刹车，通路亢进同样需要治疗

既然通路过度激活会带来疾病，反过来，GLP‑1受体拮抗剂，阻断这条通路，同样具备成药潜力。

想象另一类患者：恶病质、术后厌食、严重进食障碍人群。他们的核心矛盾不是肥胖，而是吃不下、体重持续下跌、营养不良。

这类患者体内GLP‑1信号异常偏高，持续抑制胃排空、压制进食欲望。因此，他们需要的不是GLP‑1激动剂，而是拮抗剂，把通路适度关闭，恢复胃动力、提升进食意愿，改善营养摄入。

还有一类患者，叫 减重手术后低血糖症（PBH），典型的症状是餐后GLP-1激素水平异常升高，过度刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，导致血糖在餐后2至4小时内迅速跌入危险区间。患者可能出现认知功能障碍、癫痫发作，甚至丧失意识。

2026年8月18日，Amylyx宣布GLP-1R拮抗剂Avexitide用于PBH的III期临床试验LUCIDITY试验获得顶线数据， 全部预设终点都成功达成。

LUCIDITY试验入组78名接受过Roux-en-Y胃旁路术的PBH成人患者，按3:2随机分配至Avexitide（90 mg，每日一次皮下注射）或安慰剂组。

治疗16周后，与安慰剂组相比，Avexitide组发生低血糖的比例显著减低，2级和3级低血糖事件的复合发生率降低了55%（ p=0.000003）。

受利好消息推动，公司股价当日收盘大涨63.84%，并在随后的一周时间里不断创52周新高，市值回升至43亿美元。

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给药物研发的启示：不要被爆款药物固化认知

GLP‑1激动剂取得史诗级商业成功，很容易形成思维定式：GLP‑1就等于减重降糖。但站在靶点生物学视角，这只是故事的一半。

在药物世界里，大量靶点都是双向成药：同一个受体，激动剂攻克A病，拮抗剂解决B病。

靶点本身是中性的，在体内承担多重生理功能，激活有增益的一面，也有过度激活后的伤害。

成药的核心不是一味增强通路，而是看清机体失衡方向： 通路活性太低，就用激动剂；通路活性太高，就拮抗剂。

适应症才是指挥棒，同一个靶点，激动剂治肥胖糖尿病；拮抗剂用于食欲不足、营养耗竭，激动、拮抗两条路都有机会做出新药。

就像阴阳平衡，没有绝对的孰好孰坏；机体偏盛就要抑制，机体偏衰就要补益。GLP‑1通路也是如此：激动剂解决代谢过剩；拮抗剂探索厌食、恶病质等全新赛道。

放眼整个赛道，一边是千亿规模的激动剂红海，创新药、仿制药蜂拥而至；另一边拮抗剂尚在早期，属于尚未被开发的蓝海。

Avexitide的原研企业是Eiger BioPharmaceuticals。2024年7月，该公司因新冠和肝病项目失败、融资困难而申请破产。在破产拍卖中，Amylyx以3510万美元收购了Avexitide。

而彼时的Amylyx，也并非处于顺风顺水的境地，而是因为一个本已经获批的罕见病药物Relyvrio在验证性的3期临床试验中失败，不得不将药物撤市，并大裁员70%。

在困境中的Amylyx，没有追逐GLP-1激动剂的确定性，而是逆行选择了拮抗剂Avexitide。

在追求确定性的人眼里，Amylyx就在赌博。但是，换一个角度， 在替尔泊肽和司美格鲁肽光环之下的红海中，后来者的成功和盈利，也许才是真正的不确定。

热闹的药王神话之下，GLP-1靶点的AB面故事才刚刚展开。

靶点是天平，疾病是失衡的天平，药物负责拨回平衡。

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。本文仅作为医学研究进展及健康保健常识科普，不作为任何医疗、投资建议。若有不适，请尽快就医，遵医嘱对症治疗。GLP‑1激动剂药物均为处方药，GLP‑1拮抗剂尚在临床试验阶段。本文使用AI辅助分析，小编原创整理。图片由豆包AI辅助生成。）